medalphabetМедицинский алфавитMedical alphabet2078-56312949-2807ООО «Альфмед»10.33667/2078-5631-2021-33-35-37medalphabet-2323Research ArticleРЕВМАТОЛОГИЯRHEUMATOLOGYИзменение концентрации полиглутаматов метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом в ходе лечения и после отмены (анализ двух случаев)Changes in methotrexate polyglutamate concentration in patients with rheumatoid arthritis during treatment and after discontinuation (review of two cases)https://orcid.org/0000-0002-0928-3911ГридневаГ. И.GridnevaG. I.

Гриднева Галина Игоревна, к. м. н., н. с. лаборатории изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии

Москва

Gridneva Galina I., PhD Med, researcher, Laboratory for the Study of Comorbid Infections and Monitoring the Safety of Drug Therapy

Moscow

gigridneva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1833-5357АроноваЕ. С.AronovaE. S.

Аронова Евгения Сергеевна, к. м. н., н. с. лаборатории изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии

Москва

Aronova Evgeniya S., PhD Med, researcher, Laboratory for the Study of Comorbid Infections and Monitoring the Safety of Drug Therapy

Moscow

eugpozd@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7501-9185СамаркинаЕ. Ю.SamarkinaE. Yu.

Самаркина Елена Юрьевна, м. н. с. лаборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний

Москва

Samarkina Elena Yu., junior researcher, Laboratory of Immunology and Molecular Biology of Rheumatic Diseases

Moscow

samarkinale@list.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой»РоссияV. A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian Federation202113122021033Ревматология в общей врачебной практике (2)3537Copyright © Гриднева Г.И., Аронова Е.С., Самаркина Е.Ю., 20212021Гриднева Г.И., Аронова Е.С., Самаркина Е.Ю.Gridneva G.I., Aronova E.S., Samarkina E.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-alphabet.com/jour/article/view/2323Введение

Введение. Динамика изменения концентрации полиглутаматов метотрексата (МТПГ) за последние 20 лет изучалась несколькими научными группами с использованием различных методов. По ряду причин результаты этих работ нельзя назвать однородными и уверенно проецировать на российскую популяцию больных ревматоидным артритом (РА). При этом терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата (МТ) с четко определенными целевыми значениями метаболитов мог бы являться крайне полезным инструментом в рутинной клинической практике.

Цель исследования

Цель исследования. Охарактеризовать концентрацию МТПГ в динамике на фоне лечения и через 12 недель после отмены МТ.

Материалы и методы

Материалы и методы. Двое больных ранним РА прослежены через 4, 12, 24 недели после назначения МТ, а также через 12 недель после его отмены вследствие появившейся на фоне лечения тошноты. На каждом визите производился анализ на содержание МТПГ методом тандемной хромато-масс-спектрометрии.

Результаты

Результаты. На фоне лечения значительно преобладающим метаболитом являлись МТПГ с тремя и четырьмя остатками глутаминовой кислоты (так называемые длинноцепочечные), тогда как через 12 недель после отмены преимущественной фракцией являлся МТПГ 2.

Выводы

Выводы. Низкие значения МТПГ 3 и МТПГ 4 при высоких значениях МТПГ 2 могут свидетельствовать о недавнем начале лечения или об отмене МТ в пределах ближайших 3 месяцев. При возникновении субъективных нежелательных реакций (НР) целесообразно рассмотреть возможность переключения на лекарственный аналог другого производителя

Introduction

Introduction. The dynamics of changes in the concentration of polyglutamates of methotrexate (MTPG) over the past 20 years has been studied by several scientifc groups using various methods. For a number of reasons, the results of these studies cannot be called uniform and cannot be confdently projected onto the Russian population of patients with rheumatoid arthritis (RA). At the same time, therapeutic drug monitoring of methotrexate (MT) with clearly defned target values of metabolites could be an extremely useful tool in routine clinical practice.

Purpose of the study

Purpose of the study. To characterize the concentration of MTPG in dynamics during treatment and 12 weeks after discontinuation of MT.

Materials and methods

Materials and methods. Two patients with early RA were traced 4, 12, 24 weeks after MT appointment, and also 12 weeks after its cancellation due to nausea that appeared during treatment. At each visit, an analysis was made for MTPG content by tandem gas chromatography-mass spectrometry.

Results

Results. Against the background of treatment, the signifcantly predominant metabolite was MTPG with three and gour residues of glutamic acid (the so-called long-chain), while 12 weeks after discontinuation, MTPG 2 was the predominant fraction.

Conclusions

Conclusions. Low values of MTPG 3 and MTPG 4 with high values of MTPG 2 may indicate a recent initiation of treatment or MTB cancellation within the next 3 months. In the event of subjective adverse reactions (ADRs), it is advisable to consider the possibility of switching to a drug analogue of another manufacturer.

терапевтический лекарственный мониторингметотрексатревматоидный артритtherapeutic drug monitoringmethotrexaterheumatoid arthritisReferencesНасонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: российские и международные рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2016; 54 (5): 557–571. https://doi.org/10.14412/1995–4484–2016–557–571E.L. Nasonov Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: Russian and international recommendations. Scientifc and Practical Rheumatology. 2016; 54 (5): 557–571. https://doi.org/10.14412/1995–4484–2016–557–571Romao V.C., Cahao H, Fonseca JE. Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMASRDs? BMC Medicine. 2013; (11): 17. DOI: 10.1186/1741–7015–11–17.Romao V.C., Cahao H, Fonseca JE. Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMASRDs? BMC Medicine. 2013; (11): 17. DOI: 10.1186/1741–7015–11–17.Favalli EG, Biggioggero M, Meroni PL. Methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis in the biologics era: still an «anchor» DRUG? Autoimmune Rev. 2014; (13): 1102–1108. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.08.026.Favalli EG, Biggioggero M, Meroni PL. Methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis in the biologics era: still an «anchor» DRUG? Autoimmune Rev. 2014; (13): 1102–1108. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.08.026.Chabner BA, Allegra CJ, Curt GA, et al. Polyglutamation of methotrexate. Is methotrexate a prodrug? J Clin Invest. 1985 Sep; 76 (3): 907–12.Chabner BA, Allegra CJ, Curt GA, et al. Polyglutamation of methotrexate. Is methotrexate a prodrug? J Clin Invest. 1985 Sep; 76 (3): 907–12.Гриднева Г.И., Муравьев Ю.В., Баймеева Н.В., Сыгырта В.С., Глухова С.И., Гусева И.А., Самаркина, Е.Ю., Аронова Е.С., Кудрявцева А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата и его метаболитов в эритроцитах и мононуклеарах больных ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2020; 14 (4): 60–64. https://doi.org/10.14412/1996–7012–2020–4–60–64Gridneva G.I., Muravyev Yu.V., Baymeeva N.V., Sygyrta V.S., Glukhova S.I., Guseva I.A., Samarkina, E. Yu., Aronova E.S., Kudryavtseva A.V. Therapeutic drug monitoring of methotrexate and its metabolites in erythrocytes and mononuclear cells of patients with rheumatoid arthritis. Modern rheumatology. 2020; 14 (4): 60–64. https://doi.org/10.14412/1996–7012–2020–4–60–64Стрижевская А.М., Головня Е.Г., Кулешова И.С., Дзампаев А.З., Байкова В.Н. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата при применении его в высоких дозах для лечения остеосаркомы у детей. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016; (1): С. 5–9.Strizhevskaya A.M., Golovnya E.G., Kuleshova I.S., Dzampaev A.Z., Baikova V.N. Therapeutic drug monitoring of methotrexate when used in high doses for the treatment of osteosarcoma in children. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016; (1): pp. 5–9.Российские клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАРМедиа. 2017; 464 с. ISBN978–5–9704–4261–6.8. Woolf R.T., West S.L., Arenas-Hernandez M., Hare N., Peters van Ton A.M., Lewis C.M., Marinaki A.M., Barker J.N., Smith C.H. Methotrexate polyglutamates as a marker of patient compliance and clinical response in psoriasis: a single-centre prospective study. Br J Dermatol. 2012; 167 (1): 165–173. DOI: 10.1111/j.1365–2133.2012.10881.Woolf R.T., West S.L., Arenas-Hernandez M., Hare N., Peters van Ton A.M., Lewis C.M., Marinaki A.M., Barker J.N., Smith C.H. Methotrexate polyglutamates as a marker of patient compliance and clinical response in psoriasis: a single-centre prospective study. Br J Dermatol. 2012; 167 (1): 165–173. DOI: 10.1111/j.1365–2133.2012.10881.Brady К., Qu Y., Stimson D., Apilado R., Alexander R., Reddy S., Chitkara P., Conklin J., O'Malley T., Ibarra C., Dervieux T. Transition of Methotrexate Polyglutamate Drug Monitoring Assay from Venipuncture to Capillary Blood-Based Collection Method in Rheumatic Diseases. The Journal of Applied Laboratory Medicine. 2019; 4 (1): 40–49.Brady К., Qu Y., Stimson D., Apilado R., Alexander R., Reddy S., Chitkara P., Conklin J., O'Malley T., Ibarra C., Dervieux T. Transition of Methotrexate Polyglutamate Drug Monitoring Assay from Venipuncture to Capillary Blood-Based Collection Method in Rheumatic Diseases. The Journal of Applied Laboratory Medicine. 2019; 4 (1): 40–49.Gridneva G.I., Muravyev Yu.V., Baimeeva N.V., Sygyrta V.S., Glukhova S.I., Guseva I.A., Samarkina E. Yu., Aronova E.S., Kudryavtseva A.V. Therapeutic drug monitoring of methotrexate and its metabolites in erythrocytes and mononuclear cells of patients with rheumatoid arthritis. Modern rheumatology. 2020; 14 (4): 60–64. https://doi.org/10.14412/1996–7012–2020–4–60–64Гриднева Г.И., Муравьев Ю.В., Баймеева Н.В., Сыгырта В.С., Глухова С.И., Гусева И.А., Самаркина Е.Ю., Аронова Е.С., Кудрявцева А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата и его метаболитов в эритроцитах и мононуклеарах больных ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2020; 14 (4): 60–64. https://doi.org/10.14412/1996–7012–2020–4–60–64De Rotte MC, den Boer E, de Jong PH, et al. Methotrexate polyglutamates in erythrocytes are associated with lower disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015; 74 (2): 408–414. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013–203725.De Rotte MC, den Boer E, de Jong PH, et al. Methotrexate polyglutamates in erythrocytes are associated with lower disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015; 74 (2): 408–414. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013–203725.Dervieux T, Furst D, Lein DO, et al. Pharmacogenetic and metabolite measurements are associated with clinical status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate: results of a multicentred cross sectional observational study. Ann Rheum Dis. 2005; 64 (8): 1180–1185. DOI: 10.1136/ard. 2004.033399.Dervieux T, Furst D, Lein DO, et al. Pharmacogenetic and metabolite measurements are associated with clinical status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate: results of a multicentred cross sectional observational study. Ann Rheum Dis. 2005; 64 (8): 1180–1185. DOI: 10.1136/ard. 2004.033399.Sandhu A, Dhir V, Bhatnagar A, et al. High Methotrexate Triglutamate Level Is an Independent Predictor of Adverse Effects in Asian Indian Rheumatoid Arthritis Patients – A Preliminary Study. Ther Drug Monit. 2017; 39 (2): 157–63. DOI: 10.1097/FTD. 0000000000000375.Sandhu A, Dhir V, Bhatnagar A, et al. High Methotrexate Triglutamate Level Is an Independent Predictor of Adverse Effects in Asian Indian Rheumatoid Arthritis Patients – A Preliminary Study. Ther Drug Monit. 2017; 39 (2): 157–63. DOI: 10.1097/FTD. 0000000000000375.Gridneva G.I., Muravyev Yu.V. Nausea is the most common «subjective» adverse reaction to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Modern Medicine, 2019; Rheumatology No. 1 (13): 79–81.Гриднева Г.И., Муравьев Ю.В. Тошнота – самая частая «субъективная» нежелательная реакция на метотрексат у больных ревматоидным артритом. Современная Медицина, 2019; Ревматология № 1 (13): 79–81.Karateev D.E., Luchikhina E.L., Gridneva G.I., Demidova N.V. Application of subcutaneous methotrexate from different manufacturers in real clinical practice: a comparative study. Almanac of Clinical Medicine. 2019; 47 (5): 383–392. https://doi.org/10.18786/2072–0505–2019–47–055Каратеев Д. Е., Лучихина Е. Л., Гриднева Г. И., Демидова Н. В. Применение подкожной формы метотрексата разных производителей в реальной клинической практике: сравнительное исследование. Альманах клинической медицины. 2019; 47 (5): 383–392. https://doi.org/10.18786/2072–0505–2019–47–055Каратеев Д. Е., Лучихина Е. Л., Гриднева Г. И., Демидова Н. В. Применение подкожной формы метотрексата разных производителей в реальной клинической практике: сравнительное исследование. Альманах клинической медицины. 2019; 47 (5): 383–392. https://doi.org/10.18786/2072–0505–2019–47–055

The authors declare that there are no conflicts of interest present.