medalphabetМедицинский алфавитMedical alphabet2078-56312949-2807ООО «Альфмед»10.33667/2078-5631-2020-29-32-37medalphabet-1748Research ArticleСтатьиСубпопуляционный состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при люминальном раке молочной железы и его влияние на эффективность неоадъювантной химиотерапииSubpopulation composition of tumor-infiltrating lymphocytes in luminal breast cancer and its effect on effectiveness of neoadjuvant chemotherapyКоваленкоЕ. И.KovalenkoE. I.

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии № 1.Москва.

Moscow.

АртамоноваЕ. В.ArtamonovaE. V.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением химиотерапии № 1, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России; кафедра онкологии, РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России.Москва.

Moscow.

ЗаботинаТ. Н.ZabotinaT. N.

Доктор биологических наук, заведующая отделом клинико-лабораторной диагностики.Москва.

Moscow.

КадагидзеЗ. Г.KadagidzeZ. G.

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии.Москва.

Moscow.

БагроваС. Г.BagrovaS. G.

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения химиотерапии № 1.Москва.

Moscow.

КиселевскийМ. В.KiselevskyM. V.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клеточочного иммунитета.Москва.

Moscow.

ВоротниковИ. К.VorotnikovI. K.

Доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник хирургического отделения № 15.Москва.

Moscow.

ДенчикД. А.DenchikD. A.

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник хирургического отделения № 15.Москва.

Moscow.

КузьминаВ. И.KuzminaV. I.

Старший лаборант кафедры онкологии.Москва.

Moscow.

ЗахароваЕ. Н.ZakharovaE. N.

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник.Москва.

Moscow.

ШоуаЭ. К.ShouaE. K.

Врач-онколог лаборатории клинической иммунологии.Москва.

Moscow.

ХайленкоB. А.ZhulikovYa. A.

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, заслуженный врач России, заведующий кафедрой онкологии.Москва.

Moscow.

ЖуликовЯ. А.KhoroshilovM. V.

Ординатор отделения химиотерапии № 1.Москва.

Moscow.

ХорошиловМ. В.EgorovaA. V.

Ординатор отделения химиотерапии № 1.Москва.

Moscow.

ЕгороваA. В.HaylenkoV. A.

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии и лучевой терапии.Москва.

Moscow.

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre of Oncology n.a. N.N. BlokhinRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава России; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre of Oncology n.a. N.N. Blokhin; Russian National Research Medical University n.a. N.I. PirogovRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияRussian National Research Medical University n.a. N.I. PirogovRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre of Oncology n.a. N.N. BlokhinRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава РоссииРоссияRussian National Research Medical University n.a. N.I. PirogovRussian Federation202021112020029Диагностика и онкотерапия (3)3237Copyright © Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Заботина Т.Н., Кадагидзе З.Г., Багрова С.Г., Киселевский М.В., Воротников И.К., Денчик Д.А., Кузьмина В.И., Захарова Е.Н., Шоуа Э.К., Хайленко B.А., Жуликов Я.А., Хорошилов М.В., Егорова A.В., 20202020Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Заботина Т.Н., Кадагидзе З.Г., Багрова С.Г., Киселевский М.В., Воротников И.К., Денчик Д.А., Кузьмина В.И., Захарова Е.Н., Шоуа Э.К., Хайленко B.А., Жуликов Я.А., Хорошилов М.В., Егорова A.В.Kovalenko E.I., Artamonova E.V., Zabotina T.N., Kadagidze Z.G., Bagrova S.G., Kiselevsky M.V., Vorotnikov I.K., Denchik D.A., Kuzmina V.I., Zakharova E.N., Shoua E.K., Zhulikov Y.A., Khoroshilov M.V., Egorova A.V., Haylenko V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-alphabet.com/jour/article/view/1748

Опухоль (тумор)-инфильтрирующие лимфоциты (ТИЛ) играют ключевую роль в формировании противопухолевого иммунитета и, как показали исследования, могут являться одним из маркеров эффективности лечения и прогноза течения онкологического заболевания. Целью нашего исследования было изучение субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата при раннем люминальном раке молочной железы у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ), и его влияние на достижение полного ответа на лечение. Материалы и методы. В исследование были включены 24 пациентки, получавшие антрациклин-таксансодержащую предоперационную химиотерапию. Субпопуляционный состав ТИЛ оценивался в образцах кор-биопсии до начала НАХТ у всех больных, после лечения оценка производилась на послеоперационном материале. Анализ осуществлялся методом проточной цитофлуориметрии. Проведена клинико-иммунологическая оценка по следующим семи субпопуляциям лимфоцитов: CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD4+CD127+CD25+, CD3CD19+, CD3CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+. Результаты. Частота полного патоморфоза составила 16,7 %. Выявлено, что исходный уровень до лечения CD45+, CD3+, CD3+CD4+, CD8+, CD8+CD3+, CD19+, CD4+CD25+CD127+, CD3-CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+ -лимфоцитов не различался в зависимости от стадии заболевания (II или III), подтипа опухоли (люминальный А/В) и уровня Ki-67 (до 20, 20-39, 40 и более). Корреляций между Ki-67 и содержанием ТИЛ также не обнаружено. При проведении регрессионного анализа выявлено, что только уровень CD3+, CD3+CD8+ и CD19+ являлся значимым фактором достижения полной патоморфологической регрессии (р = 0,005). При выделении эмпирической узкой подгруппы, которая характеризовалась высоким содержанием (выше или равно медиане) CD3+, CD3+CD8+ и низким (ниже медианы) - CD19+ (четыре наблюдения) частота полного паморфоза достигла 75 %. Вывод. Таким образом, исходное содержание в опухоли Т-лимфоцитов (CD3+, CD3+CD8+) и В-лимфоцитов (CD19+), не зависящее от стадии заболевания, подтипа опухоли, индекса пролиферативной активности, явилось предиктором высокой чувствительности к неоадъювантной химиотерапии и связанной с этим большей частотой полного патоморфоза.

Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) play a key role in the formation of anti-tumor immunity and, as studies have shown, can be one of the markers of treatment effectiveness and cancer prognosis. The aim was to study the subpopulation composition of the lymphoid infiltrate in early luminal breast cancer in patients receiving neoadjuvant chemotherapy (NACT) and its effect on achieving a pathological complete response (pCR). Materials and methods. We included 24 patients who received anthracycline-taxane-contain-ing preoperative chemotherapy. The subpopulation composition of TIL was assessed in core-biopsy samples before starting NACT in all patients; after treatment, the assessment was made on postoperative material. The analysis was carried out by flow cytometry. Clinical and immunological assessment was carried out for the following seven subpopulations of lymphocytes: CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD4+CD127+CD25+, CD3 CD19+ CD3CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+. Results. The incidence pCR was 16.7 %. It was revealed that the initial level before treatment of CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD4+C-D127+CD25+, CD3-CD19+, CD3 CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+ lymphocytes did not differ depending on the stage of the disease (II or III), tumor subtype (luminal A/B) and Ki-67 level (up to 20, 20-39, 40 and more). No correlations were found between Ki-67 and TIL content. When conducting regression analysis, it was revealed that only the level of CD3+, CD3+CD8+ and CD19+ was a significant factor in achieving a pCR (p = 0.005). When an empirical subgroup was identified, which was characterized by a high content (above or equal to the median) of CD3+, CD3+CD8+ and low (below the median) CD19+ (four observations), the frequency of pCR reached 75 %. Conclusion. Thus, the initial level of T-lymphocytes (CD3+, CD3+CD8+) and B-lymphocytes (CD19+) in the tumor, regardless of the stage of the disease, tumor subtype, ki-67 index, was a predictor of high sensitivity to neoadjuvant chemotherapy of luminal breast cancer and was associated with higher frequency of pCR.

рак молочной железынеоадъювантная химиотерапияопухоль (тумор)-инфильтрирующие лимфоцитыТ-лимфоцитыВ-лимфоцитыполный патоморфозbreast cancerneoadjuvant chemotherapytumor infiltrating lymphocytesT-lymphocytesB-lymphocytespathologic complete responseReferencesSchreiber R. D., Old L. J., Smyth M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion // Science 201. Vol. 331. P. 1565-1570.Schreiber R. D., Old L. J., Smyth M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion // Science 201. Vol. 331. P. 1565-1570.Balch C. M., Riley L. B., Bae Y. J., Salmeron M. A., Platsoucas C. D., von Eschen-bach A., Itoh K. Patterns of human tumor-infiltrating lymphocytes in 120 human cancers. Arch Surg. 1990. Vol. 125. P. 200-205.Balch C. M., Riley L. B., Bae Y. J., Salmeron M. A., Platsoucas C. D., von Eschen-bach A., Itoh K. Patterns of human tumor-infiltrating lymphocytes in 120 human cancers. Arch Surg. 1990. Vol. 125. P. 200-205.Tan AH, Goh SY, Wong SC, Lam KP. T helper cell-specific regulation of inducible costimulator expression via distinct mechanisms mediated by T-bet and GATA-3. J Biol Chem. 2008; 283 (1): 128-36.Tan AH, Goh SY, Wong SC, Lam KP. T helper cell-specific regulation of inducible costimulator expression via distinct mechanisms mediated by T-bet and GATA-3. J Biol Chem. 2008; 283 (1): 128-36.Mahmoud SM, Lee AH, Paish EC et al. The prognostic significance of B lymphocytes in invasive carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat 2012; 132: 545-553.Mahmoud SM, Lee AH, Paish EC et al. The prognostic significance of B lymphocytes in invasive carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat 2012; 132: 545-553.Ankita Singh Rathore, Madhu Mati Goel, Annu Makker, et al. Is the Tumor Infiltrating Natural Killer Cell (NK-TILs) Count in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast Prognostically Significant? Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 (8): 3757-61.Ankita Singh Rathore, Madhu Mati Goel, Annu Makker, et al. Is the Tumor Infiltrating Natural Killer Cell (NK-TILs) Count in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast Prognostically Significant? Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 (8): 3757-61.GalonJ, Angell HK, Bedognetti D et al. The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures. Immunity 2013; 39: 11-26.GalonJ, Angell HK, Bedognetti D et al. The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures. Immunity 2013; 39: 11-26.S. E. Stanton, S. Adams, M. L. Disis et al. Variation in the incidence and magnitude of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer subtypes: a systematic review, JAMA Oncol. 2 (10) (2016). 1354-1360.S. E. Stanton, S. Adams, M. L. Disis et al. Variation in the incidence and magnitude of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer subtypes: a systematic review, JAMA Oncol. 2 (10) (2016). 1354-1360.C. Denkert, S. Loibl, A. Noske et al., Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer, J. Clin. Oncol. 28 (1) (2010)/ 105-113.C. Denkert, S. Loibl, A. Noske et al., Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer, J. Clin. Oncol. 28 (1) (2010)/ 105-113.Denkert C., von Minckwitz G., Darb-Esfahani S., Lederer B. et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018. Vol. 19-P. 40-50.Denkert C., von Minckwitz G., Darb-Esfahani S., Lederer B. et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018. Vol. 19-P. 40-50.Lee HJ, Seo JY, Ahn JH, Ahn SH, Gong G. Tumor-associated lymphocytes predict response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. J Breast Cancer 2013; 16: 32-9.Lee HJ, Seo JY, Ahn JH, Ahn SH, Gong G. Tumor-associated lymphocytes predict response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. J Breast Cancer 2013; 16: 32-9.Ono M, Tsuda H, Shimizu C, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes are correlated with response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012; 132: 793-805.Ono M, Tsuda H, Shimizu C, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes are correlated with response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012; 132: 793-805.West NR, Milne K, Truong PT, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to anthracycline-based chemotherapy in estrogen receptor-negative breast cancer. Breast Cancer Res 2011; 13: R 126.West NR, Milne K, Truong PT, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to anthracycline-based chemotherapy in estrogen receptor-negative breast cancer. Breast Cancer Res 2011; 13: R 126.Cortazar P, Zhang L, Untch M, Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12; 384 (9938): 164-72, Spring L., et al. AASR Annual Meeting 2016, abstr.1439.Cortazar P, Zhang L, Untch M, Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12; 384 (9938): 164-72, Spring L., et al. AASR Annual Meeting 2016, abstr.1439.Seo AN, Lee HJ, Kim EJ, et al. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent predictive factor for pathological complete response to primary systemic therapy in breast cancer. Br J Cancer 2013; 109: 2705-13.Seo AN, Lee HJ, Kim EJ, et al. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent predictive factor for pathological complete response to primary systemic therapy in breast cancer. Br J Cancer 2013; 109: 2705-13.AS Rathore, S Kumar, R Konwar, et al. Presence of CD3+ Tumor Infiltrating Lymphocytes Is Significantly Associated With Good Prognosis in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast. Indian J Cancer. Jul-Sep 2013; 50 (3): 239-44.AS Rathore, S Kumar, R Konwar, et al. Presence of CD3+ Tumor Infiltrating Lymphocytes Is Significantly Associated With Good Prognosis in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast. Indian J Cancer. Jul-Sep 2013; 50 (3): 239-44.Ankita Singh Rathore, Sandeep Kumar, Rituraj Konwar, et al. CD3+, CD4+ & CD8+ Tumour Infiltrating Lymphocytes (TILs) Are Predictors of Favourable Survival Outcome in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast. Indian J Med Res. 2014 Sep; 140 (3): 361-9.Ankita Singh Rathore, Sandeep Kumar, Rituraj Konwar, et al. CD3+, CD4+ & CD8+ Tumour Infiltrating Lymphocytes (TILs) Are Predictors of Favourable Survival Outcome in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast. Indian J Med Res. 2014 Sep; 140 (3): 361-9.Brown JR, Wimberly H, Lannin DR, Nixon C, Rimm DL, Bossuyt V. Multiplexed quantitative analysis of CD3, CD8, and CD20 predicts response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Clin Cancer Res. 2014; 20 (23): 5995-6005.Brown JR, Wimberly H, Lannin DR, Nixon C, Rimm DL, Bossuyt V. Multiplexed quantitative analysis of CD3, CD8, and CD20 predicts response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Clin Cancer Res. 2014; 20 (23): 5995-6005.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.